دانشگاه آزاد اسلامي
واحد دامغان
دانشکده علوم پايه، گروه شيمي
پايان نامه براي دريافت درجه کارشناسي ارشد “M.Sc”
گرايش شيمي آلي
عنوان:
سنتز تک ظرف مشتق اسپايروي اُکساديازول
استاد راهنما:
آقاي دکتر مسعود شعبانزاده
استاد مشاور:
آقاي دکتر عيسي ياوري
نگارش:
ندا عابدي خواجه بلاغ
زمستان 1391
تقديم به :
مادر و پدر گرامي و بزرگوارم
دو فرشته اي که دعاي خيرشان را بدرقه راهم مي کنند .
و همه کساني که دوستشان دارم و اکسير عشق آنها براي من انگيزهي زندگي است.
سپاس
سپاس پروردگار مهربان را که توفيق آموختن به من عطا کرد.
سپاس از کليه اساتيد ارجمند و گرانقدري که در مدت تحصيل از تجارب و راهنماييهاي ارزشمندشان برخوردار بودهام و زحمات بسيار در امر تعليم و تربيت دانشجويان متحمل گرديدهاند. در نگارش اين مجموعه از همکاري و کمک افراد ذيل بهره گرفتهام، باشد که اين يادآوري، نمايانگر سپاس بيپايان من از کمکهاي ايشان به شمار آيد.
آقاي دکتر مسعود شعبانزاده که به عنوان استاد راهنما همواره با صبر و شکيبايي لطف و عنايت خويش را به من ارزاني داشته و پرتوهاي دانايي ايشان راهنماي من در اين امر مهم بوده است.
آقاي دکتر عيسي ياوري که به عنوان استاد مشاور پشتوانهي محکم علمي براي من بوده و نکته سنجي ايشان روشنگر بوده است.
فهرست
عنوان صفحه
چکيده1
فصل اول: مقدمه
1-1- ترکيبات هتروسيکل4
1-2- نامگذاري هتروسيکل ها4
1-3- اهميت ترکيبات هتروسيکل5
1-4- سنتز مشتقات جديد هتروسيکل ها6
1-5- آيزاتين (H 1ـ ايندول ـ 2 و 3ـ دي اون)6
1-6- بنزوئيل کلرايد9
1-1-6- سنتز بنزوئيل کلرايد9
1-7- استيل کلرايد10
1-1-7- سنتز استيل کلرايد10
1-8- اکسازول ها11
1-9- سنتز مشتقات اکساديازول11
1-10- ترکيبات اسپايرو13
1-11- استيک اسيد 14
1-12- هدف از تحقيق15
فصل دوم: مروري بر تحقيقات گذشته
2-1- سنتز اکساديازول17
2-2- سنتز آيزاتين26
فصل سوم: کارهاي تجربي
3-1- مشخصات دستگاه ها31
3-2- مواد استفاده شده31
3-3- روش سنتز با مشتق بنزوئيل کلرايد32
3-3-1- روش سنتز با کاتاليزگر استيک اسيد گلاسيال32
3-3-2- روش سنتز با کاتاليزگر مس II استات33
3-3-3- روش سنتز با آغازگر راديکالي AIBN33
3-4- روش سنتز با مشتق استيل کلرايد33
3-5- روش سنتز با مشتق 4- برومو بنزوئيک اسيد34
فصل چهارم: نتايج تحقيقاتي
4-1- نتايج مربوط به مشتق اسپايروي اکساديازول36
4-2- مراجع طيفي37
فصل پنجم: بحث و نتيجه گيري
مقدمه39
5-1- مکانيسم واکنش سنتز 4،3،1- اکساديازول39
5-2- آناليز طيفي مشتق اسپايروي اکساديازول40
5-3- نتيجه گيري از تحقيق و پيشنهادات41
پيوست42
مراجع انگليسي48
چکيده انگليسي50
چکيده
هدف اين پروژه سنتز تک ظرف مشتق اسپايروي 1،3،4- اکساديازول است. بدين منظور ابتدا ترکيب آيزاتين (1) با هيدرازين هيدرات در محيط قليايي واکنش داده شد و هيدرازون مورد نظر سنتز شده (2) و سپس با افزودن بنزوئيل کلرايد (3) حد واسط (4) حاصل شد که در کنار آن اسيدکلريد نيز خارج شد و نهايتاً با افزودن استيک اسيد گلاسيال محصول مورد نظر (5) سنتز شد.
البته اين سنتز به صورت تک ظرف (one-pot) بوده و راندمان بالايي داشت و در اين روش حدواسط هاي 2 و 4 از مخلوط واکنش جداسازي نشدند. مشتق اسپايروي سنتز شده توسط آناليزهاي طيفي شناسايي شد. تحقيقات گذشته دانشمندان نشان داده است که بعضي از مشتقات
اکساديازول داراي خواص بيولوژيکي متنوعي بوده اند. بنابراين ممکن است ترکيب سنتز شده ي اسپايروي اکساديازول براي شيميدانان دارويي حائز اهميت باشند.
کلمات کليدي: ترکيبات اسپايرو، آيزاتين، بنزوئيل کلرايد، هيدرازين هيدرات، اُکساديازول، سنتز تک ظرف.
فصل اول
مقدمه
1-1) ترکيبات هتروسيکل
هر سيستم حلقوي حاوي حداقل يک هترواتم را ميتوان هتروسيکل تعريف کرد. براي مثال پيريدين (1) از قديميترين هتروسيکلهاي آروماتيک و پي پيريدين (2) از هتروسيکل هاي غيرآروماتيک به حساب ميآيند [18].
ترکيبات هموسيکل، مولکولهاي حلقوي هستند که حلقه آنها فقط از اتم هاي کربن تشکيل شده است اگر حلقه فاقد کربن باشد، هتروسيکل معدني خواهد بود مانند بورازين (3) که آن را بنزن معدني هم نامگذاري نمودهاند [14].
(3)
1-2) نامگذاري هتروسيکل ها
بسياري از ترکيبات هتروسيکل اسامي متداول دارند. اما در نامگذاري آيوپاک با استفاده از پيشوندهاي اُکسا براي O، آزا براي N و تايا براي S حضور هترواتم را مشخص و محل استخلافها هم با شماره گذاري مشخص مي شوند. سه ترکيب زير که همگي جزو هتروسيکل هاي غير اشباع شده مي باشند و مشتقاتي از آزول ها هستند را مي توان مثال زد [1].

1-3) اهميت ترکيبات هتروسيکل
شيمي هتروسيکل شاخه مهم و بزرگي از شيمي آلي ميباشد[1]. هتروسيکل هاي سنتزي داراي کاربرد وسيعي از جمله بعنوان علف کش ها مانند (4)، آفت کش ها مانند(5)، حشره کش ها مانند(6)، رنگ ها مانند(7) و همچنين در محصول هاي دارويي، مانند داروي ضد زخم معده (8) ميباشد [14].

(5) (4)

(6)
(7) (8)

1-4) سنتز مشتقات جديد هتروسيکل ها
روش هاي متعددي براي تهيه هتروسيکل هاي عمده وجود دارد[25]. اغلب آنها به علت اينکه الگوهاي جايگزيني متفاوتي روي حلقه ميدهند، مکمل يکديگرند. اين ترکيبات از نظر خواص دارويي و بيولوژيکي اهميت ويژهاي دارند. هتروسيکل سنتز شده در اين پروژه نيز از لحاظ ساختاري داراي اهميت است و داراي خاصيت دارويي ميباشد، اين هتروسيکل شامل دو بخش آيزاتيني و اکساديازول هست و هر بخش ممکن است خواص بيولوژيکي موثري ايجاد نمايد. قبل از اينکه به بحث روش سنتز اين ترکيب پرداخته شود لازم است در ابتداي اين پايان نامه مطالبي درباره اهميت ترکيبات آيزاتين و اکساديازول ذکر شود.
1-5) آيزاتين (H1-ايندول – 2و 3-دي اون )
آيزاتين (9) در فرهنگ شيمي به معني ايساتين بلورهاي منشوري قرمز با دماي ذوب بالا است [30]. اما آيزاتين با سابستريت هاي متنوع تهيه ميشود و از آن براي تهيه تعداد زيادي از ترکيبات هتروسيکل مانند : ايندولها، اکساديازولين ها و بعنوان يک ماده اوليه در تهيه بسياري از داروها استفاده ميشود. علاوه بر آن آيزاتين اگر با اسيد سولفوريک يا بنزن خام ترکيب شود رنگينه اي آبي رنگ (ايندوفنين) توليد مي کند. اين ترکيب براي اولين بار بوسيله لورنت1 و اردمن2 در سال 1841 بصورت يک محصول از اکسايش نيل بوسيله سيتريک و کروميک اسيد به دست آمد. آيزاتين به صورت تجاري در دسترس است و ممکن است از حلقه زايي کلرال هيدرات مايع، آنيلين و هيدروکسيل آمين در سولفوريک اسيد نيز حاصل شود. در طبيعت، آيزاتين در گياهان و نسوج حيوانات يافت ميشود. بعنوان مثال در گياه آيزاتيس اين ترکيب وجود دارد [2].
(9)
روش توسعه يافته سند مير از قديميترين روش هاي مورد استفاده براي سنتر آيزاتين است[3]. در اين روش واکنش از آنيلين شروع ميشود که آن را با کلرو هيدرات، هيدروکسيل آمين، هيدروکلريک اسيد و سديم سولفات حرارت ميدهند. ايزونيتروزواستانيليد توليد ميشود و پس از جداسازي و به وسيله سولفوريک اسيد غليظ در دماي ?c80-60، آيزاتين با بازده بالاي 75% بدست ميآيد. اين روش سنتز آيزاتين براي آنيلين هاي داراي گروه الکترون کشنده مانند 2- فلوئورو آنيلين و بعضي از آمين هاي هتروسيکل مانند 2- آمونياک فنواکساتين (10) مناسب است [19].
(10)
واکنش 1-1. روش سند ماير
روش هاي گوناگون ديگري هم وجود دارد. معمولا محصول را با بازده کمتري توليد مينمايند البته در بعضي موارد بازده محصول نسبتاً بالا نيز بدست ميآيد. آيزاتين در واکنش هاي شيميايي زيادي شرکت ميکند. بعنوان مثال در مقابل الکتروفيلها ابتدا با سديم هيدريد در تولوئن يا DMF و يا در واکنش باسديم کاربامات در DMF يا استون، تبديل به نمک سديم دار ميشود و سپس با آلکيل يا آريل هاليد يا سولفات واکنش ميدهد. آيزاتين يک هتروسيکل هسته دوست ضعيف است. همچنين آيزاتين ميتواند از قسمت آروماتيکي خود وارد واکنشهاي الکترون دوستي شود. از اين ترکيب براي سنتز بسياري از هتروسيکل هاي ديگر ميتوان استفاده نمود. همچنين آيزاتين با داشتن دو گروه عاملي آميدي و کتوني ميتواند مورد حمله نوکلئونيل و الکتروفيل قرار گيرد[11].

واکنش 1-2
اغلب اين ترکيب درموقعيت کربن شماره 3 با نوکلئوفيل واکنش ميدهد [22]. از مشتقات آيزاتين براي تهيه رنگ هاي فتوژنيک عکاسي استفاده ميشود [17]. اين ترکيبات از خوردگي آهن و آلومينيوم جلوگيري مينمايند[21]. از آيزاتين و بخصوص ترکيبات اسپايروي سيکلوپروپان آن براي توليد بعضي از داروها مانند ضد ويروسها، شل کننده عضلات، ضد حساسيت، ضد تشنج و اخيراً اثبات شده که اين ترکيبات در درمان بيماري HIV نقش داشته اند[6]. همينطور از اين ترکيبات در آزمايشات مربوط به لخته شدن خون استفاده ميشود [16].
1-6) بنزوئيل کلرايد
بنزوئيل کلرايد که تحت عنوان بنزن کربونيل شناخته شده است، يک ترکيب آلي کلرين با فرمول C6H5COCl مي باشد. اين ماده مايعي بي رنگ با بوي تند همراه با بخارات تحريک کننده است و عمدتاٌ براي توليد فرآورده ي پروکسيدها مفيد است ولي معمولاٌ در توليد فرآورده هايي از قبيل رنگينه ها، عطرها، رزين ها و فرآورده ي دارويي کاربرد دارد.
1-1-6) سنتز بنزوئيل کلرايد
بنزوئيل کلرايد از بنزو تري کلرايد به کمک آب يا بنزوئيک اسيد ساخته مي شود.
علاوه بر اين بنزوئيل کلرايد همانند ديگر آسيل کلريدها مي تواند از عامل هاي کلريدي ديگر با منشأ اسيدي از قبيل: پنتا کلريد فسفر يا تيوفيل کلريد حاصل شود. بنزوئيل کلرايد يک اسيد کلرايد خالص است که با الکل ها واکنش مي دهد. همينطور از واکنش با آمين ها، استرها و آميدها را توليد مي کند.اين ترکيب تحت تأثير اسيداسيون فريدل- کرافت با ارن ها قرار مي گيرد تا بنزوفنون ها را توليد کند.
بنزوئيل کلرايد با سديم پروکسيد واکنش مي دهد تا بنزوئيل پروکسيد و سديم کلرايد را توليد کند.
1-7) استيل کلرايد
CH3COCl که تحت عنوان اتانول کلريد يا آسيل کلريد شناخته ميشود يک کلريد اسيد است که از استيک اسيد مشتق شده است. اين اسيد متعلق به طبقه ي ترکيبات آلي با نام اسيد هاليدها است که يک مايع بي رنگ مي باشد.
1-1-7) سنتز استيل کلرايد
روش معمول شامل واکنش با استيک اسيد و عامل هاي هيدرات هاي کلريد غير آلي استاندارد از قبيل: PCl3، PCl5، SOCl2 و SOCl2 است. ولي اين روش معمولا اسيد کلريدي را توليد مي کند که توسط ناخالصي هاي سولفور يا فسفري آلوده شده است که اين عمل احتمال دارد مانع واکنش هاي آلي شود.
البته ناخالصي هاي کلريک اسيد توسط تقطير کردن فرآورده يا گاز زدايي ترکيب توسط آرگون ها برطرف مي شود.
انتظار نمي رود که استيل کلرايد در طبيعت وجود داشته باشد به دليل اينکه تماس با آب آن را به استيک کلريد و هيدروژن کلريد تجزيه خواهد کرد.در حقيقت اگر اين ترکيب در هواي آزاد قرار گيرد از هيدروليز با رطوبت هوا بخارات سفيد رنگ حاصل مي شود. اين ترکيب يک ماده شيميايي براي استيلاسيون ترکيبات آلي است. مثال هايي از واکنش استيلاسيون شامل فرآيندهاي آسيلاسيون از قبيل: استري کردن و واکنش فريدل- کرافت هستند.

واکنش هاي آسيلاسيون اغلب در حضور کاتاليزگرهاي پيريدين، تري اتيل آمين و DMAP انجام مي شوند که براي کمک به توسعه دادن واکنش و به عنوان پايه هاي خنثي کننده ي فرآورده ي HCl عمل مي کنند.
1-8) اکسازول ها
اکسازول ها داراي ساختارهاي اوليه از يک سري 1و3- آزول ها مي باشند که حاوي يک اتم نيتروژن و يک اتم ناجور در يک حلقه پنج عضوي مي باشند [9].
(11)
آروماتيسيته آنها از عدم استقرار زوج الکترون ناجور هسته بدست مي آيد. اکسازول ها را مي توان از فوران با تعويض گروه C-H با نيتروژن در موقعيت 3 سنتز کرد. وجود اين نيتروژن، 1و3- اکسازول را در برابر حمله الکترون دوست غيرفعال و نسبت به حمله هسته دوست فعال مي نمايد.
1-9) سنتز مشتقات اکساديازول
واکنش هاي چندجزئي، به واکنش هايي گفته ميشود که در آن چند واکنشگر، همزمان با يکديگر واکنش ميدهند و محصول نهايي که نشان دهنده ترکيب همه اجزاء مي باشد ايجاد مي شود [9]. اين واکنش ها به دليل اينکه تنوع پذيري زيادي در مواد اوليه و شرايط واکنش دارند در سالهاي اخير بسيار مورد توجه قرار گرفتهاند. واکنش هاي چند جزئي امکان سنتز مولکولهاي پيچيده را از مواد اوليه ساده با راندمان بالا فراهم مي آورند. اين نوع واکنش ها مزاياي زيادي دارند، از جمله سرعت عمل و بازده بالا، کم بودن زمان واکنش، ارزان بودن، تنوع و وسعت عمل، گزينش پذيري، کمي اثرات جانبي زيست محيطي و اقتصاد اتمي بالا. اکساديازول ها هتروسيکل هاي پنج عضوي با يک اتم اکسيژن و دو اتم نيتروژن هستند. سنتز اکساديازول ها بدليل کاربردهاي وسيعي که در صنعت و شيمي دارويي دارند بطور قابل ملاحظهاي مورد توجه شيميدان هاي سنتزي قرار گرفته است. در سالهاي اخير روش هاي متعددي براي سنتز اکساديازول ها گزارش شده است[9]. يکي از روش هايي که براي سنتز 4،3،1- اکساديازول ها مورد استفاده قرار ميگيرد واکنش تراکمي آليل هيدرازيدها و يا آليل هاليدها در حضور واکنشگرهايي نظير تيونيل کلرايد (SOCl2)، فسفراکسي کلريد(POCl3)، پلي فسفريک اسيد(PPA) و سولفوريک اسيد ميباشد که در شرايط مايکروويو و يا رفلاکس انجام ميگيرد. با استفاده از واکنش آسيل هيدرازيدها با ايزوتيوسيانات ها نيز ميتوان 1،3،4- اکساديازول ها را تهيه کرد. در اين روش براي حلقوي شدن آسيل تيوسمي کار بازيد توليد شده بصورت حدواسط بايد از واکنشگرهايي نظير نمک هاي جيوه استفاده کرد. مرحله دشوار خالص سازي از جمله عوامل محدود کننده اين روش مي باشد.
همچنين براي سنتز 4،2،1- اکساديازولها ميتوان روش زير را ارائه کرد[9] که در اين روش از يک استر براي سنتز اکساديازولها استفاده شده است. 4،2،1- اکساديازول حاصل به عنوان ترکيبي که قابليت درمان بيماري جنون پيري را دارد، مورد استفاده قرار ميگيرد. استرهاي ساده در بدن انسان به خاطر فعاليت زياد آنزيم استرآزها از نظر متابوليکي ناپايدار هستند. اين آنزيم ها آبکافت استرها را به کربوکسيليک اسيدها کاتاليز مي کنند. اين روش عمومي به علت ناپايداري متابوليکي استري که فعاليت بيولوژيکي دارد با مشکل مواجه ميشود. با جايگزين کردن گروه استر با يک هتروسيکل (اغلب اکساديازول ها)، براي توليد يک مولکول فعال بيولوژيکي با پايداري متابوليکي سعي نمودند. در اين مورد اکساديازول ميتواند هم خاصيت فيزيکي و هم خاصيت بيولوژيکي استر را داشته باشد.
(12)
واکنش 1-3
اکساديازول ها از اهميت ويژه اي برخوردارند، زيرا اين ترکيبات کاربرد وسيعي در صنعت و شيمي دارويي دارند. از جمله خواص مشتقات اکساديازول ها : اثرات ضد ميکروبي، اثرات ضد افسردگي، پائين آورنده قندخون، بازدارنده HIV، ضداسهال، انتقال دهنده اوره و… مي باشد. بطور ويژه 4،3،1- اکساديازول ها خانواده مهمي از ترکيبات هتروسيکل با طيف وسيعي از اثرات بيولوژيکي همچون ضدويروس، ضدميکروب، ضدسرطان، ضدقارچ ميباشد. علاوه بر اين 4،3،1-اکساديازول ها بيوايزواسترهاي بسيار خوب آميدها و استرها ميباشند که ميتوانند از طريق تشکيل پيوند هيدروژني با گيرنده در افزايش فعاليت فارماکولوژي مشارکت داشته باشند[6].
1-10) ترکيبات اسپايرو
تعدادي از ترکيبات که شامل دو حلقه به طوري که يک اتم کربن در بين آن دو مشترک است. و يا به عبارت ديگر يک ترکيب اسپايرو، ترکيب آلي با حلقه هاي متصل شده از طريق يک اتم کربن است [14]. نمونه اي از ترکيب اسپايرو در زير آورده شده است:
ترکيب پلي اسپايرو توسط دو يا چند اتم اسپايرو، شامل سه حلقه يا بيشتر از سه حلقه متصل به يکديگر است. هنگام نامگذاري ترکيبات پلي اسپايرو، پيشوندهاي دي، تري، تترا و غيره به آنها اضافه مي شود. نام حلقه اسپايرو براي اولين بار توسط باير معرفي شد. در ساختار حلقه طيف اسپايرو گسترده اي از ترکيبات طبيعي جدا شده است و براي سنتز بسياري از ترکيبات طبيعي سالها به کار مي رود. از متداول ترين روش براي ساخت مرکز اسپايرو آلکيل دار کردن مي باشد.
1-11) استيک اسيد
استيک اسيد جزو اسيدهاي کربوکسيليک ميباشد و در نامگذاري آيوپاک به اسيد اتانوئيک معروف است. رايج ترين و رسمي ترين نام اختصاري براي استيک اسيدHOAc است و در قسمت چشايي طعم ترشي شبيه طعم سرکه ميدهد. اين اسيد يک اسيد ضعيف بوده زيرا تنها مقداري اسيد جدا شده در محلول آبي ميباشد. استيک اسيد بدون آب و خالص (استيک اسيد يخي) يک مايع بدون رنگ بوده که آب را از محيط اطرافش جذب مي کند. در دماي ?c5/16(F62) به شکل يک جامد کريستالي بيرنگ منجمد ميشود. اسيد خالص و محلولهاي غليظ آن بسيار خورنده هستند.
استيک اسيد از ساده ترين کربوکسيليک اسيدها است. اين اسيد يک معرف شيميايي مهم بوده و يک ماده شيميايي صنعتي مورد استفاده در توليد مواد زير است : پلي اتيلن ترفتالات که بصورت عمده در بطري هاي نوشابه استفاده ميشود، سلولز استات که به طور عمده در فيلم عکاسي استفاده ميشود، پلي وينيل استات براي چسب چوب و فابريک هاي مصنوعي و استيک اسيد تحت کد افزودني 260E به عنوان تنظيم اسيدي و توليد سرکه استفاده مي شود.
استيک اسيد مايع، مانند آب و اتانول يک حلال پروتون دار آبدوست (مولکول قطبي ) است. اين ماده با ثابت دي الکتريک 2/6، ميتواند علاوه بر حل کردن ترکيبات قطبي همچون نمک هاي معدني و شکرها، ترکيبات غيرقطبي همچون روغن ها و عناصر شيميايي مثل سولفور را در خود حل کند. اين ماده با بسياري از حلالهاي قطبي و غيرقطبي همچون آب، کلروفرم و هگزان مخلوط ميشود. اين خاصيت انحلال و امتزاج پذيري استيک اسيد آنرا به يک ماده شيميايي پرکاربرد صنعتي تبديل کرده است. استيک اسيد غليظ خورنده است و باعث سوختگي، آسيب هاي دائمي چشم و سوزش اعضاي داراي مايع مخاطي مي شود همينطور استيک اسيد غليظ در شرايط آزمايشگاهي به سختي مشتعل مي شود و با بالارفتن دما از مرز ?c39 ريسک تبديل شدن آن به يک ماده منفجره در مجاورت هوا افزايش مي يابد.
استيک اسيد، هم بطور مصنوعي و هم از تخمير باکتريايي، توليد ميشود. امروزه روش باکتريايي تنها 10 درصد از توليد را به خود اختصاص داده است اما به دليل اينکه قوانين جهاني مربوط به سلامت غذا بر تهيه سرکه خوراکي از مواد بيولوژيکي تاکيد ميکند، اين روش همچنان براي توليد سرکه استفاده مي شود. تقريبا حدود 75 درصد از استيک اسيد توليد شده براي مصارف صنعتي، از کربن دار کردن متانول توليد ميشود.
1-12) هدف از تحقيق
با توجه به اهميت مشتقات 4،3،1- اکساديازول ها که در ابتداي فصل ذکر شد تصميم بر آن شد تا مشتق جديد اکساديازول به روش تک ظرف و بديع سنتز شده و ويژگي هاي ساختاري و طيف سنجي اين مشتق و همين طور نحوه عمل کاتاليست ها در انجام واکنش هاي سنتزي مربوطه مورد بررسي قرار گرفت.
فصل دوم
مروري بر تحقيقات گذشته
2-1) سنتز اکساديازول
درسال 2006 ژيانگ لي3 و همکارانش از واکنش دي متيل تر فتالات با هيدرازين هيدرات 80% در حلال اتانول حدواسط تري فتالوئيد دي هيدرازين (13) را تهيه و سپس با آلدهيدهاي آروماتيک در استيک اسيد و در دماي ?c130 به مدت 8 ساعت واکنش دادند و حدواسط (14) حاصل شد. سرانجام با اضافه کردن پروپانوئيک انيدريد در دماي ?c160 و بعداز گذشت 5/3-5/2 ساعت محصول 1,4-bis[3-N-propionyl-2-aryl-1,3,4-Oxadiazoline-5-yl henylene] را سنتز کردند [10].
(13)
(14)
(a) NH2NH2.HCl, reflax; (b) Ar-CHO, HOAc, 1300C; (c) (CH3CH2CO)2O, 1600C
واکنش 2-1
يک راه دسترسي به ترکيب متقارن و نامتقارن 4،3،1- اکساديازول که از طريق عاملدار کردن C-H انجام شده است و از کاتاليزور Cu(OTf)2 استفاده شده است در سال 2011 توسط پاتل4 و همکارانش گزارش شده است [5].
واکنش 2-2
يک روش ساده و مستقيم براي کربوکسيله کردن هتروسيکل هاي آروماتيک مثل اکسازول ها، تيازول ها و اکساديازولها با استفاده از CO2 و بدون کاتاليست فلزي و فقط Cs2Co3 بعنوان يک باز در سال 2010 توسط وکرکين5 و همکارانش گزارش شده است [24].

واکنش 2-3
يک روش ساده و رايج براي توليد 2- آمينو 4،3،1- اکساديازولها توسط دالمن6 و همکارانش در سال 2006 ارائه شد که در آن از واکنش حلقوي شدن تيوسمي کاربازيد باتوسيل کلريد در حضور پيريدين ترکيبات 5- آلکيل و 5- آريل -2- آمينو -4،3،1- اکساديازولها توليد شدند [29].
واکنش 2-4
اديب7 و همکارانش در سال 2009 از واکنش تک ظرف و سه جزئي آلدهيدها،N – ايزوسيانو ايمينوتري فنيل فسفران و مشتقات بنزوئيک اسيد تحت شرايط ملايم 2- آريل -5- هيدروکسي آلکيل -4،3،1- اکساديازولها را با بازده خوبي سنتز نمودهاند [20].
واکنش 2-5
در سال 2003 پارک8 و همکارانش از واکنش هيدرازين هيدرات و 2- آسيل – 5 ،4- دي کلرو پيريدازين -3- اون بعنوان عامل آسيله کننده در پلي فسفريک اسيد(PPA) يا BF3OEt? مشتقات 4،3،1- اکساديازول متقارن و نامتقارن را با راندمان عالي سنتز نمودند [31].
واکنش 2-6
سنتز ترکيبات جديد 4،3،1-اکساديازولين طبق روش زير در سال 2012 توسط برانو ليرا9 و همکارانش گزارش شده است [7].
واکنش 2-7
در مرحله اول استرآروماتيک (15) بوسيله استري شدن فيشر از اسيدهاي کربوکسيليک آروماتيک تهيه شده است. در مرحله دوم استر بدست آمده با هيدرازين هيدرات 80% واکنش داده و آريل هيدرازيد (16) را توليد ميکند. در مرحله سوم از واکنش بين حد واسط توليد شده و 5- نيترو2- فورالدهيد در اتانول 95% و N- آسيل هيدرازون توليد شده که با اضافه کردن استيک اسيد گلاسيال بعنوان کاتاليزور محصول موردنظر سنتز شده است.
سوگي10 و همکارانش سنتزهاي زير را انجام داده اند [28].
مشتقات 3- استيل 2،3- دي هيدرو 4،3،1- اکساديازول از طريق استيله کردن و با هيدرازون هيدازيد و استيک انيدريد سنتز شدهاند.
3- استيل 4،3،1- اکساديازول هاي (18) تا (29) بوسيله زنجيرهاي از مشتقات مربوطه هيدرازون هيدرازيد در استيک انيدريد بدست آمدهاند.
در روشي ديگر انيدريوز سديم استات در کنار استيک انيدريد به واکنش اضافه شده است و 1،3،4- اکساديازولين ها از هيدرازون هيدازيد در استيل اسيد سنتز شدهاند.
واکنش 2-8
همينطور هيدروژناسيون 3- استيل 1،2،3- دي هيدرو- 1،3،4- اکساديازول ها (30) با پتاسيم پرمنگنات، 1،3،4- اکساديازول ها را سنتز مي کند.
واکنش 2-9
به طرز مشابهي، مشتقات 3- استيل -2،3- دي هيدرو- 1،3،4- تياديازول (31) از تيوسمي کاربازون ها بدست آمدهاند. زماني که از کتون استفاده شد اسپايروي 1،3،4- تياديازولينها (32) تشکيل شده است.
واکنش 2-10
همچنين تشکيل درون مولکولي از هيدرازيد هيدرازون با پروپانوئيک انيدريد (33)، بنزوئيل کلرايد (34) و ايزوسيانات (35) و (36) نيز انجام شده است.
واکنش 2-11
2-2) سنتز آيزاتين
از سال 2000 تا 2011 براي تهيه ترکيبات آيزاتين به طور جدي از واکنشهاي افزايشي 1 و 3 دو قطبي استفاده مي شد.خواص دارويي و زيستي آيزاتين و مشتقات آن منجر به استفاده اين ترکيبات در سنتزهاي آلي به عنوان حدواسط شده است. در طبيعت آيزاتين در گياهاني در طبقه آيزاتيس در calanthe بي رنگ LiNDL و در (couroupitaguianetisis Aubi) يافت مي شود. همچنين در اجزايي از غده هاي بزاقي زير گوش( وزغها) در حيوانات و در انسانها در مشتقات و اجزاي متابوليکي و (سوخت و سازي) آدرنالين نيز يافت مي شود.
همانطور که درفصل اول بيان شد تاکنون واکنشهاي زيادي براي سنتز مشتقات اسپايروي آيزاتين انجام شده است. در اينجا واکنشهايي که بر روي آيزاتين انجام گرفته است به طور کلي مورد بازنگري قرار مي گيرد. آيزاتين باداشتن دوگروه عاملي آميدي و کتوني مي تواند مورد حمله نوکلئوفيلها و الکتروفيل ها قرار گيرد. گريگ11 وهمکارانش در سال 1984 واکنشي با پايپکوليک اسيد ( يک آمينو اسيد است) وآيزاتين انجام داد که منجر به توليد يک مشتق اسپايرو از آن گرديد [12].
واکنش 2-12
راجوپاهي12 و همکارانش درسال 1988 مشتقات اسپايروي اکسيژندار و وبر13 و همکارانش در سال 1996 مشتقات اسپايروي گوگرددار را از آيزاتين و مشتقات مشابه به دست آوردند [26، 32].
واکنش 2-13
در سال 2010 دکتر شعبانزاده14 توانست به مشتقات اسپايروي جديد سيکلوپروپان از آيزاتين دست پيدا كند [23].
واکنش 2-14
در سال 2006 دكتر شعبانزاده و همکارانش برروي سنتز تک ظرف ترکيبات اسپايروي 2-پيرازولين از آيزاتين تحقيق نموداند [4].
واکنش 2-15
در سال 2009 توسط قهرمان زاده15 و همکارانش از ترکيب H1- پيرازول- 5- آمين و آيزاتين و مشتقات باربيتوريک اسيد به صورت تک ظرف مشتقات اسپايروي آن ها را به دست آوردند. آن ها نوع حلال را تغيير دادند و بازده محصول را مقايسه نمودند [27].
واكنش2-16
جديدي16 و همکارانش نيز تقريباً با همين مکانيسم در سال 2009 توانست به مشتقات 2- پيرازولين آيزاتين دسترسي يابد [15].
واكنش2-17
در سال 2010 نيز توسط چن17 به صورتone- pot و با ترکيب سه ماده آيزاتين، 5-آمينو 3- متيل پيرازول وترکيبات 1،3-دي کربونيل به کمک حلال ها و کاتاليزگر هاي متفاوت و طي مکانيسم تراکم آلدولي، مشتقات اسپايروي اکسيندول ساخته شد [13].
واكنش2-18
گزارشهاي زيادي از کاربرد آيزاتين در تراکم نووناگل وجود دارد. از جمله ميتوان به تراکم آيزاتين با باربيتوريک اسيد، استوفنون، اتيل، فنيل استات، دايمدون، استون و رودانين اشاره کرد.
استفاده از آيزاتين در تراکم نووناگل با مالونونيتريل، سيانواستاميد و اتيل سيانواستات، منجر به ايجاد بازدارندههاي انتخابي Plasmodium falciparum)) که عامل ايجاد نوع شديد مالاريا در انسان است، ميشود. همچنين، واکنش آيزاتين با دايمدون، مشتقات زانتن را که داراي خصوصيات بيولوژيکي و دارويي بسياري ميباشند، توليد ميکند.
فصل سوم
کارهاي تجربي
3-1)مشخصات دستگاه ها
1-طيف سنج IR: تمامي طيف هاي IR درج شده در اين پايان نامه توسط دستگاه (SCIENTIFIC- Thermo NICOLET 6700FT-IR) گرفته شدهاند.
2-طيف سنج NMR: طيفهاي H-NMR1 C-NMR13 موجود در اينجا بوسيله دستگاه طيف سنج NMR مدل (Bruker DRX-400MHZ) به ثبت رسيدهاند.
3- دستگاه نقطه ذوب: نقطه ذوب ماده ي سنتز شده توسط دستگاه (Barnstead Electro thermal) سنجش شدهاست.
4-دستگاه هيتر: براي انجام واکنشها ازدستگاه همزن – هيتر (Heidolph 3001 k) استفاده شده است.
3-2) مواد مورد استفاده
مواد مورد استفاده در اين پروژه عبارتند از : آيزاتين، هيدرازين هيدرات 98%، پتاسيم کربنات، بنزوئيل کلرايد، اسيتل کلرايد، مشتقات بنزوئيک اسيدي مانند 4- برموبنزوئيک اسيد کاتاليزگرهاي مختلف مانند: استيک اسيد گلاسيال، مس (II)استات، سريک آمونيوم نيترات(CAN)، کلريد روي و آمونيوم هپتاموليبدات. حلالهاي مختلف مانند اتانول 96%، DMSO، DMF و ساير حلالهاي آزمايشگاهي. همه مواد فوق ساخت شرکت Merck آلمان هستند.
3-3) روش سنتز با مشتق بنزوئيل کلرايد
3-3-1) روش سنتز با کاتاليزگر استيک اسيد گلاسيال
ابتدا 001/0 مول (gr 14/0) از آيزاتين و gr 05/0 از هيدرازين هيدرات را در حلال DMF در دماي ?c100-80 واکنش داديم. بعد از گذشت 15 دقيقه رسوب زرد رنگ هيدرازون (17) تشکيل شد سپس در مرحله بعد مشتق بنزوئيل کلرايد و پتاسيم کربنات را بصورت مول به مول به محلول مورد نظر اضافه کرديم و بعد از گذشت 48 ساعت در همان دما رفلاکس شد و محصول قرمز رنگ (37) سنتز شد و نهايتاً cc20 استيک اسيد گلاسيال را بعنوان کاتاليزگر به ظرف واکنش اضافه نموديم که پس از 2 روز محصول کرم رنگ 4،3،1- اکساديازول (38) سنتز شد.
(37)

(38)
البته سنتز فوق با کاتاليزگر سريک آمونيوم نيترات نيز انجام شد ولي واکنش به سمت توليد محصول پيش نرفت و واکنش در مرحله آخر باقي ماند.
3-3-2) روش سنتز با کاتاليزگر مس (II) استات
همينطور سنتز فوق را با کاتاليزگر مس (II) استات نيز انجام داديم به اين صورت که در مرحله آخر مس(II) استات را جايگزين استيک اسيدگلاسيال کرديم و 1/0 مول از مس (II) استات را به ظرف واکنش اضافه نموديم و بعد از گذشت 3 روز در همان شرايط محصول مورد نظر سنتز شد.
3-3-3) روش سنتز با آغازگر راديکالي AIBN
اين روش سنتزي نيز مانند 2 روش فوق است با اين تفاوت که در مرحله آخر از 2وَ2 – آزوبيس (2-متيل پروپيونيتريل) 98% (AIBN) استفاده کرديم ولي محصولي تشکيل نشد.
3-4)روش سنتز با مشتق استيل کلرايد
براي سنتز اين مشتق ابتدا آيزاتين و هيدرازين هيدرات را واکنش داده و بعد از گذشت 20-15 دقيقه رسوب زرد رنگ هيدرازون تشکيل شد سپس استيل کلرايد را به ظرف واکنش اضافه کرديم و عمل رفلاکس را در دماي 100-80 ادامه داديم اما بعداز گذشت چند روز محصول تشکيل نشد يعني واکنش در مرحله دوم متوقف شد و حتي با دادن حرارت و زمان بيشتر به اين واکنش محصول مورد نظر تشکيل نشد. لازم به ذکر است اين سنتز در دو حلال اتانول و DMF انجام شد ولي واکنش به سمت توليد محصول پيش نرفت.
3-5) روش سنتز با مشتق 4-برموبنزوئيک اسيد
اين سنتز به 2 روش انجام شد:
1- در اين روش ابتدا به 001/0 مول (gr 2/0) از 4- برموبنزوئيک اسيد، gr05/0 هيدازين هيدرات را اضافه کرديم که طبق معمول بعد از گذشت 15 دقيقه هيدرازون سفيد رنگ تشکيل شد سپس آيزاتين و CAN را بصورت مول به مول و همزمان به ظرف واکنش اضافه کرديم متاسفانه محصول جديد تشکيل نشد.
2- در روش دوم ابتدا به gr14/0 آيزاتين gr05/0 هيدرازين هيدرات اضافه کرديم و پس از تشکيل هيدرازون مشتق مورد نظر (4- برموبنزوئيک اسيد ) را به صورت مول به مول به ظرف واکنش اضافه نموديم ولي واکنش در همين مرحله باقي ماند و محصول مورد نظر تشکيل نشد. اين دو روش در حلالهاي اتانول و DMF انجام شد.
البته ما در اين پروژه کاتاليست هاي زيادي را مورد آزمايش قرار داديم که متاسفانه محصول مورد نظر حاصل نشد براي مثال: سريک آمونيوم نيترات (CAN)، کلريد روي، آمونيوم هپتاموليبدات، سديم جامد، AIBN و… حتي در شرايط مايکروويو نيز محصول مورد نظر حاصل نشد.
بعد از اتمام هر مرحله TLC زده شد و توسط لامپ UV تعداد نقاط مورد نظر درمحصولات بررسي ميشد.
فصل چهارم
نتايج تحقيقاتي
در اين فصل نتايج طيفي مربوط به مشتق اسپايروي سنتز شده به همراه نقطه ذوب و راندمان واکنش آن ارائه شده است.
4-1) نتايج مربوط به مشتق اسپايروي اکساديازول
طبق روش ذکر شده در قسمت هاي قبل، اکساديازول سنتز شد و طيف H-NMR1 وC-NMR13 آن گرفته شده و با اطلاعات موجود در مقاله مقايسه و ساختار آن تاييد گرديد.
طيف هاي NMR ترکيب (5) در حلال DMSO گرفته شده است. طيف هاي IR به روش ATR گرفته شده و داده هاي طيفي مربوطه در جدول (4-1)، (4-2) و (4-3) درج شده است.
جدول 4-1. اطلاعات طيفي FT-IR مربوط به مشتق اسپايروي اکساديازول
نتايج طيفي IR(اعداد موجي برحسب 1-cm)راندمان%m.p.?cترکيب3269،1698،2923، 1599، 136193?2855
جدول 4-2. اطلاعات طيفي H-NMR1 مربوط به مشتق اسپايروي اکساديازول
داده هاي طيفي H-NMR1(جابجايي شيميايي?برحسب ppm)ترکيب9/7، 75/7، 4/7، 54/25جدول 4-3. اطلاعات طيفي C-NMR13 مربوط به مشتق اسپايروي اکساديازول
داده هاي طيفي C-NMR13(جابجايي شيميايي?برحسب ppm)ترکيب37/173، 73/159، 32/148، 42/122، 96/225
4-2) مراجع طيفي
براي مشاهده طيف هاي IR , NMR مشتق اسپايروي اکساديازول به قسمت پيوست ها مراجعه شود.
فصل پنجم
بحث و نتيجه گيري
مقدمه
هدف از انجام اين پروژه سنتز مشتق اسپايروي جديدي از ترکيب اکساديازول بوده است. مشتق اسپايروي سنتز شده به صورت اسپايرو از موقعيت C-3متصل گرديده است. روش هاي زيادي براي سنتز چنين مشتقاتي مي توان در نظر گرفت که با مطالعاتي که انجام شد تصميم بر اين شد که اين مشتق از طريق واکنش هاي تک ظرف (one – pot) و بدون جداسازي مواد حدواسط، سنتز شود.
عمده ي مزيت سنتز مشتق جديد اسپايرو در اين پايان نامه، همين تک ظرف بودن و افزايش راندمان است. همچنين در اين پروژه تلاش شد تا از يک روش جديد نيز به ترکيب هدف دست يابيم.
5-1) مکانيسم واکنش سنتز اسپايروي 3،1،4- اکساديازول
همانطور که در فصل سوم ملاحظه شد مرحله اول سنتز، شامل آب زدايي و تشکيل حدواسط هيدرازون است. سپس مشتق مورد نظر بنزوئيل کلرايد با حدواسط تشکيل شده وارد واکنش شده و حدواسط مرحله دوم نيز تشکيل شد. باز به کار رفته در اين مرحله پتاسيم کربنات بود و از آنجايي که در اين مرحله در کنار حدواسط مربوطه کلريدريک اسيد نيز حاصل شد، باز به کار رفته طبق اصل لوشاتليه واکنش را به سمت توليد محصول بيشتر سوق داد. در مرحله بعد با اضافه کردن استيک اسيد گلاسيال به عنوان کاتاليزگر، نيتروژن متصل به کربن اسپايرو استيله شده و بعد از آب زدايي و جذب H+ مولکول هدف که همان مي باشد، تشکيل شد.
5-2) آناليز طيفي مشتق اسپايروي اکساديازول
مشتق سنتز شده در اين پروژه براي شناسايي ساختارش مورد آناليز طيفي قرار گرفت. در هر کدام از طيف هاي بدست آمده يک بخش شاخص وجود دارد که نشان مي دهد ترکيب مورد نظر همان ترکيبي است که انتظار داريم در اثر واکنش توليد شود.
5-2-1) بررسي ترکيب `3- استيل – `5- فنيل- `H3 – اسپايرو [ايندولين-`3,2-[1، 3، 4] اکساديازول] 2- اون

در بررسي طيف H-NMR1 ( پيوست الف1-1) دو پيک شاخص و مهم اين ترکيب که اولي مربوط به هيدروژن هاي متيل گروه استيله و دومي مربوط به هيدروژن آميدي مي باشد به ترتيب در نواحي ppm 54/2 و 9/7 به صورت تک شاخه ظاهر شدند.
در بررسي طيف C-NMR13 اين ترکيب (پيوست ب 1-1) مي توان پيک هاي شاخص گروه متيل، کربن اسپايرو، کربن متصل به مشتق مورد نظر (C=N)، کربونيل آيزاتين و کربونيل گروه استيل را در نظر گرفت که به ترتيب در نواحيppm 96 /22، 42/122، 32/148، 73/159 و 37/173 ظاهر شدند.
در بررسي طيف IR مي توان به گروه O-C که در ناحيه ي cm-186/1361، H-N آميدي در ناحيه ي 1- cm3269، گروه هاي کربونيل استيل و آيزاتين به ترتيب در نواحي cm-1 35/1676 و 59/1698 و C=N در cm-187/1599 ظاهر شدند، اشاره کرد.
5-3) نتيجه گيري از تحقيق و پيشنهادات
روند سنتز اين مشتق جديد نشان داد که با تغيير شرايط و تنظيم صحيح آن مي توان واکنشها را به صورت تک ظرف و در مدت زمان کوتاه با راندمان بالا به انجام رساند. همانطور که در مقدمه و فصل دوم اشاره شد اين مشتق ممکن است خواص بيولوژيکي داشته باشند که مي توان اين خواص را مورد بررسي قرار داد.
مشتق سنتز شده در اين پروژه از لحاظ ساختاري بسيار جالب است و زمينه هاي تحقيقاتي فراواني در بطن آن مي تواند نهفته باشد. به عنوان پيشنهاد مي توان واکنش هاي ديگري انجام داده و مشتقات جديدي از اين ترکيبات را به دست آورد.
اميد است که کار انجام شده در اين پايان نامه بتواند راهگشاي فصل جديدي از تحقيقات در زمينه هاي مشابه بر روي ترکيباتي نظير اکساديازول و آيزاتين باشد.
پيوست ها
پيوست (الف- 1-1) ترکيب 5
پيوست (ب- 1-1) ترکيب 5
پيوست (ج- 1-1) ترکيب 5

پيوست (ج-1-2) ترکيب 5
پيوست (ج-1-3) ترکيب 5
منابع و مآخذ
1. Acheson, R. M.(1967). An introduction to the



قیمت: تومان


دیدگاهتان را بنویسید